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從1980年瑞典科學(xué)家Bomam通過陰溝通桿菌及大腸桿菌誘導(dǎo)惜古比天蠶蛹發(fā)現(xiàn)抗菌物質(zhì)命名為天蠶素抗菌肽以來,越來越多來源的抗菌肽被發(fā)現(xiàn)并提取出來。目前已經(jīng)從細(xì)菌、真菌、兩棲類、昆蟲、高等植物、哺乳動物乃至人類中發(fā)現(xiàn)并分離獲得具有抗菌活性的多肽。
作為一種小分子多肽,抗菌肽(AMPs)從走入人類的視野中到今天,已經(jīng)充分引起科研者們的注意,其對抗菌肽的研究正在一步步深入。
研究發(fā)現(xiàn),許多抗菌肽不但可以直接抑制細(xì)菌、真菌、寄生蟲以及病毒的生長,而且在先天性免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。最新證據(jù)表明,抗菌肽可以作為有效的輔助物,協(xié)同其它免疫因子,強(qiáng)化適應(yīng)性反應(yīng)和促進(jìn)傷口愈合。因此,隨著抗菌肽作用機(jī)制的不斷闡明,將其作為藥物應(yīng)用于人類和畜禽疾病治療的想法將有可能逐步實(shí)現(xiàn)。
不同抗菌肽的作用機(jī)制各不相同,且不同機(jī)制之間又互相關(guān)聯(lián)。抗菌肽的作用機(jī)制主要分為兩大類,膜破壞性和非膜破壞性。抗菌肽主要為陽離子,可以與細(xì)菌表面的陰離子物質(zhì)發(fā)生作用,進(jìn)而使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加,胞內(nèi)大分子物質(zhì)外泄,引起病原微生物死亡。另外部分研究也顯示抗菌肽能夠?qū)?/span>DNA和RNA作為二級靶點(diǎn)來發(fā)揮作用,抑制核酸和蛋白質(zhì)的合成,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Jenssen等又將抗菌肽與細(xì)胞膜的作用機(jī)制細(xì)分為聚集通道模型、環(huán)孔模型、桶版模型和地毯模型。
1、 抗菌肽與細(xì)胞膜的相互作用
抗菌肽能夠與細(xì)胞膜表面相互作用,使膜的通透性改變。陽離子抗菌肽的正電荷區(qū)域與細(xì)胞膜上的負(fù)電荷區(qū)域相互作用,使抗菌肽分子的疏水端插入細(xì)胞膜的脂質(zhì)膜中,進(jìn)而改變脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)。抗菌肽與細(xì)胞膜作用后形成跨膜電位,打破酸堿平衡,影響滲透壓平衡,抑制呼吸作用,總之抗菌肽與膜的相互作用直接關(guān)系到抗菌肽的抗菌活性。目前,常用的至少有4個模型來描述抗菌肽的作用機(jī)制。A為聚集體模型(aggregate channel),即抗菌肽與細(xì)胞膜上的磷脂分子結(jié)合成復(fù)合物,一旦復(fù)合物崩潰,抗菌肽就進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi),細(xì)胞膜也因受到彎曲張力導(dǎo)致細(xì)胞死亡。如:鱟肽等。B為環(huán)孔模型(toroidal),認(rèn)為聚集的抗菌肽分子是垂直嵌入到細(xì)胞膜上,其疏水區(qū)的位移可以使細(xì)胞膜疏水中心形成裂口,引發(fā)磷脂單分子層向內(nèi)彎曲,形成一個直徑為1~2 nm的環(huán)孔。如:magainins等。C為桶板模型(barrel-stave),有研究人員指出結(jié)合于細(xì)胞膜表面的抗菌肽相互聚集,以多聚體的形式插入細(xì)胞膜雙分子層中,因而形成一個跨膜離子通道。離子通道的形成使外界的水分子和離子等可以滲入到細(xì)胞內(nèi)部,細(xì)胞質(zhì)也可以外流。嚴(yán)重時細(xì)胞膜會崩裂導(dǎo)致細(xì)胞死亡。D為地毯模型(carpet-like),抗菌肽先是平行排列在細(xì)胞膜上,當(dāng)數(shù)量達(dá)到一定程度時就像地毯一樣覆蓋在膜表面,以“去垢劑”的作用方式破壞細(xì)胞膜而引起細(xì)胞死亡。此模型中,地毯模型無需抗菌肽的特殊結(jié)構(gòu),也無需形成孔道,但抗菌肽的正電荷需要分布于多肽全長,且在整個過程中抗菌肽始終與脂質(zhì)頭端作用而無多肽垂直重排過程。
2、抗菌肽干擾靶標(biāo)的能力
抗菌肽除了作用于細(xì)胞膜,還可以作用于細(xì)胞內(nèi)的其他靶標(biāo)??咕脑谶M(jìn)入細(xì)胞之后,通過與細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)的特異性結(jié)合干擾細(xì)胞代謝,達(dá)到抑制和殺滅細(xì)菌的目的。此理論解釋了許多抗菌肽在非常低的濃度下仍然能夠?qū)е录?xì)菌死亡的現(xiàn)象??咕闹饕ㄟ^以下幾個方面在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用:1)與細(xì)胞內(nèi)的酸性物質(zhì)結(jié)合,阻斷DNA復(fù)制和RNA合成;2)影響蛋白質(zhì)的合成;3)抑制細(xì)胞壁的合成,阻礙細(xì)胞分裂;4)抑制細(xì)胞內(nèi)酶活性等。Nan等通過對indolicidin的修飾,發(fā)現(xiàn)其類似物IN-3和IN-4可以透過大腸桿菌質(zhì)膜,在細(xì)胞內(nèi)積累并與DNA分子結(jié)合。Yenugu等發(fā)現(xiàn)抗菌肽HE2alpha、HE2betal或HE2beta2處理的大腸桿菌也能抑制其蛋白質(zhì)的合成,而且電鏡觀察到細(xì)菌細(xì)胞膜的變化和胞內(nèi)容物的泄露。Hasper等研究證明,nisin可將Lipid Ⅱ從細(xì)胞壁合成位點(diǎn)或隔膜處移除,以阻斷細(xì)胞壁的合成。Vincent等研究發(fā)現(xiàn),由大腸桿菌質(zhì)粒編碼的細(xì)菌素microcin J25與RNA聚合酶集合后,可阻斷RNA聚合酶中堿基運(yùn)輸和合成過程中副產(chǎn)物的排出,從而阻止堿基與酶的活性中心集合,抑制RNA聚合酶的活性。
寫到最后:
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