2型糖尿病是一種慢性代謝疾病，多在35～40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。DPP-4抑制劑是一類治療2型糖尿病的藥物，通過阻止DPP-4分解GLP-1 ，進(jìn)而提高GLP-1的水平，發(fā)揮控制血糖的作用，是目前治療糖尿病的主攻方向之一。

糖尿病是一種嚴(yán)重影響人們正常生活的疾病，主要分為1型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病）與2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿?。▓D1）。近年涌現(xiàn)出一些與傳統(tǒng)口服降糖藥物作用機(jī)制迥異的新藥。其中，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑便是其中之一，也被統(tǒng)稱為格列汀類。

在人體內(nèi)，DPP-4是細(xì)胞表面的一種跨膜絲氨酸蛋白酶，主要在小腸、肝、腎、胰腺、脾、胎盤中表達(dá)。DPP-4基本結(jié)構(gòu)主要包括：細(xì)胞外N末端區(qū)域，跨膜區(qū)域，胞外區(qū)域。胞外區(qū)域根據(jù)結(jié)構(gòu)及功能特點(diǎn)又分為α／β水解酶區(qū)域和八片層β螺旋區(qū)域（圖2）。α／β水解酶區(qū)域含有催化三聯(lián)體Ser630-Asp708-His740，并優(yōu)先作用于以脯氨酸或丙氨酸作為倒數(shù)第二個N端殘基的多肽（如GLP-1），將其水解（圖3）。

DPP-4升高血糖的機(jī)制

 在營養(yǎng)物質(zhì)特別是在葡萄糖刺激下，腸道細(xì)胞可分泌一種葡萄糖濃度依賴性的“胰高血糖素樣肽-1”（GLP-1）。GLP-1進(jìn)入血液后，可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，而且抑制胰高血糖素的分泌，降低血糖水平[3]。而DPP-4在人體中的主要作用便是參與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水解，從而升高人體血糖水平，一旦DPP-4的活性被抑制，則可以解除DPP-4對GLP-1的水解，有利于血糖水平的降低。

DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑能夠抑制DPP-4對GLP-1的降解，提高內(nèi)源性GLP-1的水平。這類藥物的作用特點(diǎn)并不是一味機(jī)械地降低血糖，而是可以根據(jù)患者體內(nèi)的血糖水平來“靈活”的進(jìn)行調(diào)整，從而更貼近自身的代謝機(jī)制：當(dāng)血糖高時它通過對GLP-1的分解來促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，降低血糖（圖4）；而當(dāng)血糖濃度恢復(fù)正常時，由于GLP-1只在當(dāng)人體進(jìn)食血糖升高時才會產(chǎn)生，因此在正常血糖和低血糖時不會產(chǎn)生GLP-1，此時DPP-4抑制劑也不會發(fā)生降糖的作用，從而避免出現(xiàn)低血糖 [5]。

目前，國內(nèi)上市的DPP-4抑制劑有西格列汀、維格列汀（CSN12287）、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀5種。由于降糖效果明顯，低血糖發(fā)生概率低，DPP-4抑制劑在整個降糖藥領(lǐng)域占據(jù)了重要地位（表1）。

DPP-4 抑制劑除了降糖作用外還有其他藥理作用。DPP-4 抑制劑對心血管有潛在的保護(hù)作用，包括降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險; 對腎臟疾病的發(fā)展也有保護(hù)作用，包括改善腎的纖維化與降低蛋白尿 [7]。因此，DPP-4 抑制劑在糖尿病及其各種并發(fā)癥患者中具有廣泛的潛在應(yīng)用前景。隨著更多相關(guān)實驗的進(jìn)行，相信可以探索出更多的DPP-4 抑制劑的藥理作用。    

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