多肽藥物的研發(fā)歷史

多肽一般指由3-50個α-氨基酸脫水縮合形成的一類化合物，根據(jù)來源的不同，可大體分為三類，分別是提取多肽（骨肽），化學(xué)合成多肽（艾塞那肽）和基因重組多肽（利拉魯肽）。多肽藥物的優(yōu)點是成藥性強、活性高，特異性好，毒性反應(yīng)相對較弱，不易蓄積，藥物交叉反應(yīng)少等。人類對多肽藥物的探索可追溯到20世紀(jì)初，上世紀(jì)50年代固相合成多肽技術(shù)的發(fā)明為多肽合成的產(chǎn)業(yè)化提供了可能，隨著合成和純化技術(shù)的日益成熟，70年代以后，人工合成多肽開始陸續(xù)運用于臨床。截止目前已經(jīng)有上百個多肽藥物獲得批準(zhǔn)上市，2015年銷售總額達(dá)220億美元。人類對多肽藥物的探索歷史，可簡單歸納如下：

1902年，Bayliss和Starling在動物胃腸里發(fā)現(xiàn)了胰泌素

1931年，神經(jīng)肽被發(fā)現(xiàn)

1948年，桿菌肽獲得FDA批準(zhǔn)，標(biāo)志著多肽藥物正式進(jìn)入臨床用

1953年， Vigneand等人工合成縮宮素，成為人類第一個合成多肽藥物

1960年，神經(jīng)生長因子被發(fā)現(xiàn)

1963年， Merrifield提出多肽固相合成法

70年代，人工合成多肽獲批進(jìn)入臨床使用

80年代末，多肽微球、植入劑相繼批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用

全球獲批的多肽藥物

隨著小分子化藥開發(fā)的日趨于難，以及基因工程技術(shù)與固相合成技術(shù)的日趨成熟，人們對多肽藥物的關(guān)注度也日漸提高，截止目前，全球超過100個多肽藥物獲得批準(zhǔn)上市，在過去的10年里，F(xiàn)DA就就批準(zhǔn)了16個多肽藥物，2017年伊始，又有2個多肽藥物獲批。

自70年代人工合成多肽藥物獲批以來，人工合成多肽漸漸占據(jù)了多肽市場的主角，因為30個氨基酸以下的單肽，固相合成成本占明顯的優(yōu)勢。進(jìn)入新世紀(jì)后，生物重組多肽也開始初露頭角。獲批產(chǎn)品中，瑞林類、生長激素/生長抑素類、促甲狀腺激素類、胰高血糖素樣肽類產(chǎn)品是多肽市場的主角。2015年，生長激素/生長抑素市場超過25億美元，瑞林類超過50億美元，胰高血糖素樣肽類超過40億美元，隨著市場的高漲，人們開始對多肽藥物刮目相看。研究者對多肽藥物的看重，不止體現(xiàn)在研發(fā)項目的日益增多，還表現(xiàn)在適應(yīng)癥領(lǐng)域的多元化。有文獻(xiàn)報道在20世紀(jì)70年代只有1.2個，80年代增加到4.6個，90年代9.7個，21世紀(jì)初有16.8個。而現(xiàn)在已經(jīng)有大約140個多肽藥物處于臨床階段，臨床前的藥物近600個，實驗室階段的多肽超過千個，研究和開發(fā)公司超過百家。

近年來在研多肽藥物的開發(fā)已經(jīng)拓展到各個適應(yīng)癥領(lǐng)域，糖尿病、骨質(zhì)疏松、鎮(zhèn)痛、疫苗 、腫瘤、抗感染、抗心力衰竭、內(nèi)分泌失常、腸易激綜合征、不孕不育、診斷、造影劑等等，多肽靶向藥物、細(xì)胞因子模擬多肽也是研發(fā)的熱門領(lǐng)域。除此以外，因大多數(shù)多肽藥物都具有直接口服無效、生物半衰期短、治療周期長的特點，因此以改善患者順應(yīng)性為目的，對多肽藥物進(jìn)行改進(jìn)也是一個重要的方向。

多肽藥物研究現(xiàn)狀與展望

高療效、低毒性的藥物是人類永恒的追求，多肽藥物的前景非常廣闊。目前處在實驗室階段的多肽有上千個，臨床前的多肽藥物超過600個。多肽新分子實體中，最值得期待的當(dāng)屬諾和諾德的降糖藥Semaglutide，該產(chǎn)品有望成為年銷售額超過20億美元的重磅級產(chǎn)品，其次是Radius的抗骨質(zhì)疏松藥Sbaloparatide，據(jù)分析師預(yù)測該產(chǎn)品銷售額峰值有望超過10億美元，此外，在細(xì)菌耐藥性日益嚴(yán)重的情況下，抗菌肽也非常值得關(guān)注。

多肽藥物是一類市場增長極快的藥物，過去的十幾年，復(fù)合增長率高達(dá)10.80%，未來的10年，按6%的復(fù)合增長率保守估算，2025年的多肽市場也可達(dá)400億美元。21世紀(jì)是生物工程的時代，相對普通化藥，多肽藥物生命周期更長，是一個極有潛力的掘金領(lǐng)域，人們對多肽藥物的熱情也隨著市場的高漲而推向高潮。

中國的多肽行業(yè)狀況

我國是多肽消費大國，我國多肽藥品的市場超過300億元，占我國整個醫(yī)藥市場的4%，而全球范圍內(nèi)，多肽藥物僅占2%左右。目前，我國多肽藥物市場上免疫增強類產(chǎn)品比重較大，如胸腺五肽，胸腺法新等，而抗腫瘤、糖尿病、罕見病等品種份額較少，市場還未成熟。胸腺五肽、谷胱甘肽是我國特色的產(chǎn)品，我國終端市場分別可達(dá)50億、30億元。除此以外，亮丙瑞林、曲譜瑞林、戈舍瑞林都是非常吸金的產(chǎn)品，但因為本土產(chǎn)品太初級而無法與進(jìn)口制劑競爭，市場大部分被跨國藥企占據(jù)。

我國是多肽原料大國，有數(shù)百個廠家擁有多肽批文，可以生產(chǎn)數(shù)十個多肽藥物，其中化學(xué)合成多肽近20個。近年來，我國多肽原料的出口初具規(guī)模，每年出口額達(dá)數(shù)億元。然而我國的多肽行業(yè)仍處于初級階段，本土企業(yè)生產(chǎn)的多肽原料多為低于10個氨基酸的短肽，能生產(chǎn)超過20個氨基酸、甚至30個氨基酸的企業(yè)已經(jīng)是鳳毛麟角，有兩對以上二硫鍵多肽基本沒有企業(yè)能夠生產(chǎn)，高質(zhì)量的多肽原料還是需要進(jìn)口。

近年來，我國多肽行業(yè)取得了革命的進(jìn)展，產(chǎn)業(yè)鏈基本形成，部分廠家實現(xiàn)了30肽以上原料的合成、純化攻關(guān)，也有的廠家實現(xiàn)了微球等緩釋注射劑的技術(shù)攻關(guān)，還有的廠家已經(jīng)開始著手多肽新分子的開發(fā)，丙氨瑞林的上市標(biāo)志中國多肽從仿制到創(chuàng)新的邁進(jìn)。但這些尚不足以證明我們是多肽強國，要把我國的多肽行業(yè)做大做強，我們要做的不止是新肽發(fā)現(xiàn)與活性篩選，從合成到純化、從純化都制劑都是需要我們突破的壁壘，而且這些壁壘不只是技術(shù)與質(zhì)量的攻關(guān)，還包括成本的控制。

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寫到最后：

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