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訂書肽簡(jiǎn)介及合成技術(shù)
作者:固拓多肽合成公司    發(fā)布于:2021年11月24日
摘要:訂書肽發(fā)展簡(jiǎn)介 訂書肽是基于多肽需形成α-螺旋通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞的需求上發(fā)展起來的。生物體內(nèi)的多種生命進(jìn)程調(diào)節(jié)都是通過蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)的。例如病毒的自組裝,細(xì)胞的生長(zhǎng),分裂,分化等過程。而通常蛋白-蛋白相互作用的界面太大,從而使小分子藥物很難對(duì)其進(jìn)行靶向定位,達(dá)到高效特異性地阻斷這種相互作用,展現(xiàn)良好的治療效果。蛋白類藥物因?yàn)楹茈y順利通過細(xì)胞膜所以也達(dá)不到直接靶向細(xì)胞內(nèi)相互作用的效果,因此,研究者們開始尋求一種能夠克服這兩種藥物缺點(diǎn)的既能夠進(jìn)入細(xì)胞膜又能特異性靶向蛋白-蛋白相互作用的新的藥物分子。

訂書肽發(fā)展簡(jiǎn)介

訂書肽是基于多肽需形成α-螺旋通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞的需求上發(fā)展起來的。生物體內(nèi)的多種生命進(jìn)程調(diào)節(jié)都是通過蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)的。例如病毒的自組裝,細(xì)胞的生長(zhǎng),分裂,分化等過程。而通常蛋白-蛋白相互作用的界面太大,從而使小分子藥物很難對(duì)其進(jìn)行靶向定位,達(dá)到高效特異性地阻斷這種相互作用,展現(xiàn)良好的治療效果。蛋白類藥物因?yàn)楹茈y順利通過細(xì)胞膜所以也達(dá)不到直接靶向細(xì)胞內(nèi)相互作用的效果,因此,研究者們開始尋求一種能夠克服這兩種藥物缺點(diǎn)的既能夠進(jìn)入細(xì)胞膜又能特異性靶向蛋白-蛋白相互作用的新的藥物分子。
研究表明,具有α-螺旋結(jié)構(gòu)和富含正電荷的多肽可以穿過細(xì)胞膜。因此,人們開發(fā)了利用二硫鍵與分子內(nèi)酰胺鍵作為支架的α-螺旋結(jié)構(gòu),但是,這些支架在生理環(huán)境下均不能穩(wěn)定存在。2000年,Verdine等發(fā)展了一種用碳碳鍵作為支架來穩(wěn)定多肽α-螺旋結(jié)構(gòu)的方法,由此方法得到的多肽成為訂書肽(Stapled peptides)。訂書肽有更高的α-螺旋程度,結(jié)合能力強(qiáng),能通過細(xì)胞膜,難被蛋白酶水解,在生物體內(nèi)半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。

訂書肽簡(jiǎn)介及合成技術(shù)

訂書肽的合成

訂書肽合成策略為在固相合成肽鏈過程中引入兩個(gè)含有α-甲基,α-烯基的非天然氨基酸,然后兩個(gè)非天然氨基酸之間發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)(RCM)環(huán)化構(gòu)成穩(wěn)定α-螺旋結(jié)構(gòu)構(gòu)象的全碳支架,從而合成訂書肽。
1: α-甲基,α-烯基的非天然氨基酸的合成:

通常,在三乙胺的催化下,手性輔基試劑(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯乙醇與2-溴丙酸乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng),并采用(Boc)2O保護(hù)自由胺基;接下來,在對(duì)甲苯磺酸的催化下,環(huán)狀的含有手性輔基的丙氨酸前體得以高效生產(chǎn),在堿性催化劑和低溫下,烯基基團(tuán)高效立體選擇性的連接到氨基酸的α-位,最后,在氨基鋰條件下脫去手性輔基,并采用Fmoc保護(hù)α-胺基。

訂書肽簡(jiǎn)介及合成技術(shù)

2:訂書肽的合成:
通常采用Fmoc-固相多肽合成方法制備訂書肽,兩個(gè)用于構(gòu)象鎖定的α-甲基,α-烯基的非天然氨基酸之間一般間隔兩個(gè),三個(gè)或者六個(gè)氨基酸,多肽合成完畢后,采用釕作催化劑進(jìn)行烯烴復(fù)分解反應(yīng)(RCM),如果實(shí)驗(yàn)需要,還可以進(jìn)行生物素(Biotin),熒光染色等修飾,最后,將目標(biāo)多肽從樹脂上切割下來進(jìn)行純化得到成品。

 

寫到最后

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