NOP受體部分激動劑作為降壓和利尿劑具有潛在的治療用途。然而，迄今為止，肽NOP受體配體由于藥代動力學(xué)差和不良反應(yīng)，臨床試驗進展緩慢。

NOP受體部分激動劑作為降壓和利尿劑具有潛在的治療用途。然而，迄今為止，肽NOP受體配體由于藥代動力學(xué)差和不良反應(yīng)，臨床試驗進展緩慢。非肽、小分子NOP受體配體可能更適合作為治療藥物。因此，本研究研究了新型非肽NOP受體激動劑AT-403、AT-090、AT-127和AT-039產(chǎn)生的心血管和腎臟反應(yīng)。

在清醒的 Sprague-Dawley 大鼠中，在靜脈內(nèi) (i.v.) 推注或輸注 NOP 激動劑之前和之后測定平均動脈壓 (MAP)、心率 (HR)、腎排泄功能以及鎮(zhèn)靜和食欲亢進的發(fā)生。其他研究包括(i)測量腎交感神經(jīng)活動(RSNA)和(ii)腎臟去神經(jīng)支配，以研究腎神經(jīng)在AT-039心腎反應(yīng)中的作用。結(jié)果表明：靜脈滴注AT-403、AT-090、AT-127和AT-039可顯著降低MAP和HR，并產(chǎn)生保鈉利尿作用。AT-403、AT-090、AT-127，但不是AT-039，在所有測試劑量下均誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜和食欲亢進。 

靜脈注射 AT-039 的輸注產(chǎn)生了低血壓和水潴留，而沒有不利的 CNS 影響或 HR 變化，在腎去神經(jīng)支配的大鼠中也觀察到了這些反應(yīng)。非肽NOP激動劑在有意識的嚙齒動物中可降低血壓并產(chǎn)生水蛭。由于缺乏鎮(zhèn)靜和嗜食，AT-039是一種新型的NOP激動劑，可能對高血壓和/或容量超載/低鈉血癥的治療有用。

Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) 是阿片受體樣 G 蛋白偶聯(lián) N/OFQ 肽 (NOP) 受體的內(nèi)源性激動劑。具有治療意義的是，N/OFQ 的給藥會產(chǎn)生心血管和腎臟排泄功能的顯著變化，盡管反應(yīng)因給藥部位（腦與外周）和方式（靜脈 [i.v.] 輸注與靜脈推注）而異。該實驗室已經(jīng)證明，在有意識的大鼠中，靜脈滴注N/OFQ可產(chǎn)生劑量依賴性的降血壓和心動過緩作用，而不改變腎臟排泄功能。

相比之下，靜脈輸注N/OFQ可產(chǎn)生大量節(jié)約鈉和鉀的水利尿。在利尿的同時，靜脈滴注N/OFQ可降低血壓而不改變心率。當注入腦室內(nèi)(i.c.v)時，N/OFQ產(chǎn)生血壓降低、明顯心動過緩和水利尿。重要的是，中樞N/OFQ也會產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜和嗜食，這種肽激動劑靜脈滴注或輸注后未觀察到這種反應(yīng)。

基于這些和其他發(fā)現(xiàn)，NOP受體可能是治療心血管和腎臟疾病狀態(tài)的新靶點。遺憾的是，由于酶降解，肽N/OFQ半衰期短，不適合臨床使用。為了克服這一缺陷，人們開發(fā)了幾種新型多肽，試圖避免酶降解。其中，最先進的NOP受體肽配體ZP120 (AcRYYRWKKKKKKK-NH2, Zealand Pharma A/S)被開發(fā)并廣泛表征其調(diào)節(jié)心血管和腎功能的作用。大鼠臨床前研究表明，靜脈滴注和靜脈輸注ZP120均可產(chǎn)生保鉀鈉水循環(huán)和輕度血管舒張反應(yīng)，無反射性心動過速或行為影響。

隨后，在一項II期臨床試驗中，ZP120作為呋塞米的附加治療亞急性和急性心力衰竭患者的液體性呼吸困難。然而，ZP120產(chǎn)生了不利的劑量限制的收縮壓下降，導(dǎo)致心力衰竭試驗終止。在其他研究中，ZP120(現(xiàn)更名為Serodus ASA, Oslo, Norway)通過每日兩次皮下注射，成功降低了孤立性收縮期高血壓患者的收縮期和舒張期血壓。在嚙齒動物中觀察到，SER100不會引起反射性心動過速，但它確實產(chǎn)生了一些不良事件，包括注射部位紅斑、瘙癢和疼痛。這些不良事件可能是由于SER100抗體的形成。

上述研究表明，NOP受體刺激產(chǎn)生的降壓和水利尿可能對高血壓或其他心血管疾病患者有益。然而，NOP受體的肽配體的臨床應(yīng)用仍然很低。因此，作為一種替代策略，目前的研究進行了非肽小分子NOP受體配體是否會產(chǎn)生心血管和/或腎排泄功能的變化，這可能是有益的治療?？紤]到給藥途徑會影響觀察到的反應(yīng)，作者檢查了靜脈注射后心血管和腎臟排泄功能的變化。 推注和靜脈注射 Zaveri 及其同事最近報道的四種非肽類小分子 NOP 受體完全激動劑（AT-403）和部分激動劑（AT-090、AT-127）以及新合成的 NOP 配體 AT-039 的輸注。研究還闡明了腎交感神經(jīng)在介導(dǎo)at誘導(dǎo)的心血管和腎排泄反應(yīng)中的作用(如果有的話)。

總之，這些研究結(jié)果表明，小分子NOP配體AT-403, AT-090, AT-127和AT-039是有效的NOP受體激動劑，在體內(nèi)作用持久。靜脈注射每一種化合物都能顯著降低血壓、尿鈉和鉀的排泄，并增加尿流率。除AT-039外，所有其他NOP激動劑配體均可引起鎮(zhèn)靜和嗜食。當靜脈注射低劑量AT-039時，血壓適度降低，而不改變腎排泄功能。較高的AT-039靜脈輸注劑量也引起血壓持續(xù)下降，同時產(chǎn)生明顯的無鈉和無鉀利尿。

值得注意的是，靜脈滴注或輸注AT-039(或其他AT配體)未能引起壓力反射性心動過速對血壓下降的反應(yīng)。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明AT-039是一種很有前途的非肽NOP受體激動劑，可用于高血壓和心力衰竭的臨床前疾病模型試驗。因此，AT-039可能是先前肽類NOP配體的一個更好的選擇，并繞過這些肽類配體在臨床試驗中給人使用時遇到的不良事件。

寫到最后：

我們提供：多肽合成、定制多肽、多肽中間體、化妝品多肽、目錄肽、多肽文庫構(gòu)建、抗體服務(wù)、氨基酸及衍生物、訂書肽、藥物肽、固相樹脂及縮合試劑等。 如需要請選擇杭州固拓生物公司。

原創(chuàng)文章如有轉(zhuǎn)載，請注明出處“本文首發(fā)于固拓多肽合成生物科技有限公司（m.tyxjkl.com）”