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在一項新的臨床前研究中,美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校醫(yī)學(xué)博士PeterKing和醫(yī)學(xué)博士BurtNabors以及同事們發(fā)現(xiàn)它們的小分子藥物SRI-42127可以有效地減弱神經(jīng)炎癥的促發(fā)因素。這種在膠質(zhì)細(xì)胞塑造物和小白鼠中的實驗如今打開了在突然和慢性神經(jīng)損傷模型中測試SRI-42127的大門。有關(guān)研究結(jié)果于2021年9月17日線上發(fā)布在Glia刊物上,論文膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的非神經(jīng)元細(xì)胞,他們幫助適用和維護(hù)神經(jīng)元。在其中的一類稱之為小膠質(zhì)細(xì)胞的膠質(zhì)細(xì)胞是大腦巨噬細(xì)胞,對損傷或感染采取行動。King和Nabors說,“小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的重要體細(xì)胞,當(dāng)他們被激活時,根據(jù)代謝有害的包含細(xì)胞因子和趨化因子的炎癥因子來促進(jìn)神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生?!?/span>
King和Nabors早已合作了25年,研究引起神經(jīng)炎癥的體制及其神經(jīng)炎癥在神經(jīng)損傷.退行性疾病和癌癥中的功效。他們說,此項新的研究創(chuàng)建在她們之前的發(fā)現(xiàn)以上,即小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞取決于一種名叫HuR的重要RNA融合蛋白質(zhì),它能維護(hù)編號炎癥因子的信使RNA(mRNA)不被溶解,并推動他們譯成蛋白。
當(dāng)大腦或脊椎中被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞代謝例如IL1β.IL-6.TNF-α.iNOS.CXCL1和CCL2這類的細(xì)胞因子和趨化因子時,便會產(chǎn)生神經(jīng)炎癥。編號這種促炎數(shù)據(jù)信號蛋白質(zhì)的mRNA帶有的含有腺嘌呤和尿嘧啶的成份(adenine-anduridine-richelement,ARE)管控著他們的表述。
King.Nabors以及同事們以前已發(fā)現(xiàn)HuR是一種與ARE融合的RNA調(diào)整蛋白質(zhì),在調(diào)整發(fā)炎細(xì)胞因子造成層面起著關(guān)鍵的充分功效,促使它變成神經(jīng)炎癥的一個關(guān)鍵基準(zhǔn)點。
HuR一般集聚在膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。殊不知,當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活時,HuR會從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)站出并進(jìn)到細(xì)胞核,在那里它能夠推動神經(jīng)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的造成。
在過去的研究中,King.Nabors以及同事們還確認(rèn)HuR在亞急性中樞神經(jīng)疾病脊椎損傷和腦中風(fēng)期內(nèi)會從星型膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中遷移出去。她們還發(fā)現(xiàn),在慢性中樞神經(jīng)疾病ALS中,它也會從小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中遷移出去。
關(guān)鍵的是,HuR單個不可以根據(jù)核膜,而核膜是細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中間的調(diào)節(jié)作用膜天然屏障。僅有由2個單個HuR分子結(jié)構(gòu)偶聯(lián)反應(yīng)在一起而形成的HuR二聚體才可以從細(xì)胞質(zhì)遷移到細(xì)胞核中。這一專業(yè)知識使坐落于阿拉巴馬州伯明翰市的SouthernResearch公司和阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的合作研究得到開展:運用高通量篩選,明確了能抑止HuR二聚體的小分子藥物SRI-42127。
在此項新的研究中,King.Nabors.NataliaFilippova博士研究生以及其同事們應(yīng)用脂多糖(LPS)來激活膠質(zhì)細(xì)胞以運行發(fā)炎級聯(lián)反應(yīng),來測試SRI-42127的微生物關(guān)聯(lián)性。這種創(chuàng)作者發(fā)現(xiàn),在組織培養(yǎng)技術(shù)物和小白鼠身體,用SRI-42127解決抑止了LPS激活的膠質(zhì)細(xì)胞中HuR從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的遷移。SRI-42127還顯著減弱了促炎物質(zhì)的造成,包含細(xì)胞因子IL1β.IL-6.TNF-α和iNOS,及其趨化因子CXCL1和CCL2。
除此之外,SRI-42127抑止了小白鼠大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,它削減了單核細(xì)胞和單核細(xì)胞從血腦屏障外征募到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。單核細(xì)胞和單核細(xì)胞進(jìn)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠 加重大腦或脊神經(jīng)的發(fā)炎??偠灾?,SRI-42127透過了血腦屏障并快速抑止了神經(jīng)炎癥反映。
King和Nabors說,“大家的發(fā)現(xiàn)注重了HuR在推動膠質(zhì)細(xì)胞激活層面的主導(dǎo)作用,及其SRI-42127和別的HuR緩聚劑醫(yī)治由這類激活推動的神經(jīng)病癥的發(fā)展?jié)摿?。?span style="font-family: 宋體; font-size: 14px; text-indent: 28px;">在與阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校文理學(xué)院心理學(xué)系副教授RobertSorge博士研究生合作的未發(fā)布的研究工作上,King和Nabors發(fā)現(xiàn)SRI-42127對降低由小膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)的神經(jīng)炎癥引起的神經(jīng)痛癥狀有潛在的有利功效。他們說,“這將是一種治療疼痛的非阿片類藥物方式?!?/span>
King和Nabors說,“在中樞神經(jīng)疾病中醫(yī)治性靶向治療膠質(zhì)細(xì)胞是一種均衡個人行為,由于這種體細(xì)胞也激發(fā)著神經(jīng)維護(hù)和神經(jīng)延展性的功效,這在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)環(huán)節(jié)或神經(jīng)退行性疾病所在的環(huán)節(jié)。在脊髓損傷.創(chuàng)傷性腦損傷或腦中風(fēng)后的起始環(huán)節(jié),膠質(zhì)細(xì)胞的促炎性激活會惡變原發(fā)性機構(gòu)損傷,并開啟造成慢性精神病客觀痛疼的通道,這與膠質(zhì)細(xì)胞充分發(fā)揮防御性功效的更慢性環(huán)節(jié)形成對比。在ALS和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中,膠質(zhì)細(xì)胞也在病癥全過程中飾演持續(xù)變動的人物角色?!?/span>
在許多人的長久合作中,King和Nabors將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(一種繼發(fā)性腦癌)做為研究HuR的病癥模型,由于很多推動神經(jīng)炎癥的因素也推動膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長發(fā)育。Nabors主要關(guān)注SRI-42127的腫瘤抑止特點以及在醫(yī)治膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其它癌癥領(lǐng)域的潛在主要用途。
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