伴隨著生物技術(shù)的發(fā)展趨勢，多肽做為藥物在臨床醫(yī)學(xué)上的運(yùn)用越來越普遍，相應(yīng)的制劑學(xué)科學(xué)研究也日益獲得重視。與傳統(tǒng)的的小分子有機(jī)化學(xué)藥物對比，多肽具備穩(wěn)定性差，文中從穩(wěn)定性、緩釋系統(tǒng)、非注射方式給藥三領(lǐng)域?qū)Χ嚯念愃幬镏苿┑目蒲懈艣r開展詳細(xì)介紹。

1多肽的穩(wěn)定性科學(xué)研究

1.1造成多肽不穩(wěn)定的緣故

（1）脫酰胺反映在脫酰反映中，Asn/Gln殘基水解產(chǎn)生Asp/Glu。非酶催化的脫酰胺反映的開展。在Asn-Gly-構(gòu)造中的酰胺基團(tuán)更易水解，坐落于分子外表的酰胺基團(tuán)也比分子里面的酰胺基團(tuán)易水解。

（2）空氣氧化多肽水溶液易被氧化的首要因素有二種，一是水溶液中有氯丁二烯的環(huán)境污染，二是多肽的自發(fā)性空氣氧化。在任何的氨基酸殘基中，Met、Cys和His、Trp、Tyr等容易空氣氧化。血氧、溫度和緩沖液對空氣氧化也都是有危害。

（3）水解多肽中的肽鍵易水解破裂。由Asp參加產(chǎn)生的肽鍵比其他肽鍵更易破裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽鍵。

（4）產(chǎn)生異常的二硫鍵二硫鍵中間或二硫鍵與巰基中間產(chǎn)生互換可產(chǎn)生異常的二硫鍵，造成 三級構(gòu)造更改和活力缺失。

（5）消旋除Gly外，全部氨基酸殘基的α氧原子全是手性分子的，易在堿催化下產(chǎn)生消旋反映。在其中Asp殘基容易產(chǎn)生消旋反映。

（6）β-消除β-消除就是指氨基酸殘基中β氧原子上基團(tuán)的消除。Cys、Ser、Thr、Phe、Tyr等殘基都可以根據(jù)β-消除溶解。在偏堿PH下易產(chǎn)生β-消除，溫度和金屬離子對其也是危害。

（7）變性、吸附、集聚或沉淀變性一般都和三級構(gòu)造及其二級結(jié)構(gòu)的毀壞相關(guān)。在變性情況，多肽通常更易造成化學(xué)反應(yīng)，活力難以修復(fù)。在多肽變性過程中，最先產(chǎn)生化工中間體。一般化工中間體的溶解性低，便于集聚，產(chǎn)生聚集體，從而產(chǎn)生人眼看得見的沉淀。

蛋白的表層吸附是其存儲、應(yīng)用全過程中碰到的另一個(gè)讓人頭疼的難題，如riL-2在進(jìn)行曲注漿的時(shí)候會吸附在管線表層，導(dǎo)致活力損害。

1.2提升多肽穩(wěn)定性的方式

（1）定點(diǎn)突變根據(jù)基因工程技術(shù)方式更換造成多肽不穩(wěn)定的殘基或引進(jìn)能提升多肽穩(wěn)定性的殘基，可提升多肽的穩(wěn)定性。

（2）化學(xué)修飾多肽的化學(xué)修飾方式許多，科學(xué)研究較多的是PEG修飾。PEG是一種水溶高分子材料化學(xué)物質(zhì)，在身體生物降解，無毒性。PEG與多肽融合后能提升耐熱性，抵御胰蛋白酶的溶解，減少抗原性，增加身體半衰期。挑選合適的修飾方式和控制修飾水平可身體素質(zhì)或提升原生物活性。

（3）添加劑根據(jù)添加添加劑，如糖類、多元醇、明膠、碳水化合物和一些酸鹽，能夠提升多肽的穩(wěn)定性。糖和多元醇在較低濃度下迫使越來越多的水分緊緊圍繞在蛋白周邊，因此增強(qiáng)了多肽的穩(wěn)定性。在凍干全過程中，以上化學(xué)物質(zhì)還可以替代水而與多肽產(chǎn)生氫鍵來平穩(wěn)多肽的純天然構(gòu)像，并且還可以提升凍干產(chǎn)品的玻璃化溫度。除此之外表面活性劑如SDS、Tween、Pluronic,能避免多肽表層吸附、集聚和沉淀。

寫到最后：

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