在1922年，人們首次利用從動物胰腺提取的胰島素來治療1型糖尿病，這也是第一次應(yīng)用多肽藥物來治療。迄今為止，已有80多種多肽藥物被批準(zhǔn)上市，可用于治療糖尿病、癌癥、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化癥、艾滋病及慢性疼痛等多種疾病。最近，NatureReviewsDrugDiscovery雜志發(fā)表了一篇文章Trendsinpeptidedrugdiscovery，它總結(jié)了近年來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)多肽類藥物的主要趨勢，并討論了這些藥物的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

首批人類多肽藥物是從牛和豬胰腺中提取的胰島素。美國生物化學(xué)家文森杜·維格諾博士于1954年首次實(shí)現(xiàn)了肽類藥物的化學(xué)合成，成功地人工合成出催產(chǎn)素，并因此獲得了1955年諾貝爾化學(xué)獎。美國生物化學(xué)家RobertBruceMerrifield博士1963年發(fā)明了固相多肽合成法，為多肽人工合成開辟了新的道路，并因此獲得1984年諾貝爾化學(xué)獎。80年代重組技術(shù)的出現(xiàn)，使得大分子多肽藥物的生產(chǎn)成為可能。接下來，通過與脂類、大分子蛋白和聚乙二醇結(jié)合以提高多肽分子量的策略，有助于克服腎臟清除和增加血漿循環(huán)時(shí)間等問題。顯微鏡技術(shù)(例如噬菌體顯微鏡)使我們能夠從大量文庫中對具有特定特征的多肽藥物進(jìn)行靶向篩選。自然肽的發(fā)現(xiàn)，尤其是毒液中的肽的發(fā)現(xiàn)，以及新的化學(xué)方法都促進(jìn)了新型多肽藥物的發(fā)現(xiàn)。

(一)多肽藥物的主要里程碑、研制和藥物批準(zhǔn)時(shí)間表

多肽藥物在分子量上介于小分子藥物與生物藥物之間，具有獨(dú)特的性質(zhì)。2018年，多肽類藥物銷售超過500億美元，占全球醫(yī)藥市場的5%。近60年來，獲得批準(zhǔn)的多肽藥物數(shù)量穩(wěn)步增長。在多肽藥物的銷售中，胰島素及類似藥物占50%左右，其次是Trulicity公司用于治療糖尿病的胰高血糖素樣肽1(GLP1)受體激動劑dulaglutide。在已獲批的多肽類藥物中，多數(shù)為激動劑，最常見的靶向適應(yīng)癥涉及到內(nèi)分泌學(xué)、代謝以及腫瘤學(xué)等。

(二)多肽類藥物市場

很多腫瘤中至少有一種生長抑制素受體亞型過表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)不僅促進(jìn)了亞型選擇性類似物，如lanreotide,vapreotide和pasireotide的發(fā)展，而且還引入了肽閃爍顯像技術(shù)和肽受體放射性核素治療技術(shù)。利用細(xì)胞培養(yǎng)可以選擇性地表達(dá)內(nèi)源性人肽和蛋白質(zhì)，重組技術(shù)的出現(xiàn)，使其不再依賴于合成技術(shù)，同時(shí)加快了多肽藥物的研究進(jìn)程。近些年來，通過擴(kuò)大基因編碼技術(shù)來生產(chǎn)含非經(jīng)典氨基酸的多肽和蛋白質(zhì)的研究日益受到重視。

近幾年來，來自細(xì)菌，真菌，植物和動物的多肽類分子，越來越多地被證明具有比人類自身類似分子更好的治療特性，包括更好的選擇性，有效性和體內(nèi)穩(wěn)定性。這些來自某些動物的毒液對多肽類藥物發(fā)現(xiàn)尤其具有吸引力，因?yàn)樗鼈兲峁┝藬?shù)以百萬計(jì)的具有生物活性的獨(dú)特肽，能夠針對多種蛋白質(zhì)，包括離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)和轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白等。現(xiàn)在已批準(zhǔn)從兩種毒液中提取的多肽分子。

（三）最初從真菌中分離出的免疫抑制劑環(huán)孢素化學(xué)結(jié)構(gòu)

毒性組學(xué)和顯示技術(shù)是發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)物的兩個(gè)關(guān)鍵技術(shù)。毒液組學(xué)是利用生物信息學(xué)的方法對毒液動物基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從毒液樣品中提取相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)。該方法能鑒定出大量的毒液肽序列，并能針對特定的治療目標(biāo)進(jìn)行篩選。展示技術(shù)能夠產(chǎn)生樣本豐富的肽庫，以篩選治療靶點(diǎn)。

多數(shù)多肽類藥物是通過注射的方式給藥的，這方面的缺點(diǎn)包括病人依從性差，可能導(dǎo)致意外傷害，感染等風(fēng)險(xiǎn)。研究中的替代方案有植入式泵、液體注射注射器、可吸入藥物、口服多肽藥物等。

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隨著合成方法和重組技術(shù)的改進(jìn)，以及自動化水平的提高，多肽藥物的生產(chǎn)成本將繼續(xù)下降。另外，肽類藥物傳遞技術(shù)和肽類受體放射性核素治療技術(shù)的發(fā)展也將受到更多的關(guān)注。雖然收入預(yù)期不理想是多肽類藥物開發(fā)沒有得到優(yōu)先重視的一個(gè)重要原因，但本文認(rèn)為，多肽類藥物市場仍有大量治療需求尚未得到滿足。在未來，多肽藥物的研發(fā)應(yīng)側(cè)重于提升多肽藥物的特性，并尋找其最有可能成功的靶點(diǎn)類型和適應(yīng)癥。