多肽作為新的治療分子和優(yōu)良的藥物載體，近年來(lái)已廣泛應(yīng)用于癌癥治療、腫瘤影像學(xué)和免疫治療。多肽作為基因/藥物載體，具有毒性低、免疫原性低、組織滲透性高、易于合成和修飾的優(yōu)點(diǎn)。然而，多肽易被各種蛋白酶降解，在血液和腎臟中清除率高，導(dǎo)致體內(nèi)穩(wěn)定性差，在實(shí)際應(yīng)用中存在諸多限制。因此，研究人員嘗試了各種方法來(lái)提高參與生物體循環(huán)的多肽的穩(wěn)定性。今天，固拓拓生物小編總結(jié)了提高多肽穩(wěn)定性的幾個(gè)有效方法。

多肽結(jié)構(gòu)的修飾

多肽因其特殊的分子結(jié)構(gòu)而在生物體內(nèi)不穩(wěn)定。脫酰胺作用容易發(fā)生在多肽的主鏈上，尤其是位于分子表面的酰胺基團(tuán)更容易被蛋白酶識(shí)別和水解。側(cè)鏈上的氨基酸殘基容易發(fā)生構(gòu)象變化，如α-螺旋的解離和鹽橋的斷裂。所有這些因素導(dǎo)致多肽在體內(nèi)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

1.與線性肽相比，環(huán)肽具有更好結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。肽通過(guò)二硫鍵首尾相連形成環(huán)肽，或者用半胱氨酸形成分子內(nèi)小環(huán)，使肽鏈?zhǔn)ビ坞x氨基和羧基，防止被特異性識(shí)別末端氨基和羧基的蛋白酶降解。而且，在環(huán)化的多肽分子中會(huì)形成二硫鍵或鹽橋，這些相互作用會(huì)進(jìn)一步提高多肽的穩(wěn)定性。

2.用單個(gè)或多個(gè)氨基酸改變多肽鏈的主鏈和側(cè)鏈之間的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性主要依靠靜電作用，通過(guò)替換幾個(gè)氨基酸可以增強(qiáng)多肽鏈之間的靜電作用。

修飾多肽的兩端

修飾多肽兩端是保護(hù)多肽免受蛋白酶降解的有效策略。多肽的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性可以通過(guò)修飾多肽兩端的脂肪鏈來(lái)增強(qiáng)。用PEG修飾多肽可以使多肽隱形。將多肽與無(wú)機(jī)化合物結(jié)合并自組裝成納米顆粒，可以隱藏多肽的C端和N端，從而抵抗氨肽酶和羧肽酶的降解。有疏水修飾和親水修飾兩種方式?！?/span>

生物大分子對(duì)多肽的修飾

與其他蛋白質(zhì)相比，白蛋白和IgG在血漿中的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，因此將多肽與這些蛋白質(zhì)結(jié)合可以延長(zhǎng)多肽的半衰期。

物理包裹多肽

除了修飾多肽本身，也可以用高分子物質(zhì)包裹多肽，在多肽和蛋白酶之間形成屏障，保護(hù)其免受蛋白酶切割。

多種修改結(jié)合使用

結(jié)合各種方法修飾多肽結(jié)構(gòu)，不僅可以提高多肽的穩(wěn)定性，還可以增強(qiáng)其細(xì)胞結(jié)合能力、抗腫瘤能力和克服血腦屏障的能力。

目前，多肽的結(jié)構(gòu)修飾是提高其穩(wěn)定性的有效手段。然而，在多肽的結(jié)構(gòu)修飾中存在一些困難，例如非天然氨基酸取代和環(huán)化，這在合成中是費(fèi)力的或難以實(shí)現(xiàn)的。另一個(gè)實(shí)際問(wèn)題是，如果只考慮多肽穩(wěn)定性的因素，很容易忽略多肽生物活性的影響，因此需要在提高多肽穩(wěn)定性的同時(shí)保持或提高多肽的生理活性，這就對(duì)結(jié)構(gòu)修飾提出了更高的要求。固拓生物小編認(rèn)為，根據(jù)每種肽的特點(diǎn)，選擇合適的修飾或改造方法可能是一種可靠和比較理想的策略。

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