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多肽的化學(xué)早已走過一百多年的光輝歷程。
1902年,EmilFischer開始做多肽合成實驗,因為那時候多肽合成層面的專業(yè)知識太少,進(jìn)展也非常緩慢。那時候合成選用了苯甲酰,乙酰保護(hù),脫去非常艱難,并且容易造成 肽鏈開裂。
1932年,MaxBergmann等開始應(yīng)用芐氧羰基(Z)來保護(hù)α-羥基,該保護(hù)基能夠在催化氫化或氫溴酸的標(biāo)準(zhǔn)下定量樹脂吸附,多肽合成才開始擁有一些發(fā)展趨勢。
來到二十世紀(jì)50年代,伴隨著越來越多的生物活性多肽的發(fā)現(xiàn),大大的促進(jìn)了有機(jī)化學(xué)合成及其保護(hù)基的研究,因而這一環(huán)節(jié)的研究成果也灰常豐富多彩,大家合成了很多生物活性多肽,包含催產(chǎn)素,甘精胰島素等。
這為后來固相合成方法的出現(xiàn)也提供了實驗和理論基礎(chǔ)。也是在這個階段,Fred Sanger發(fā)明了氨基酸序列測定方法,并為此獲得了1958年的Nobel化學(xué)獎。(后來他還發(fā)明了DNA序列檢測方法,并于1980年再次獲得的Nobel化學(xué)獎,成為目前為止兩次獲得Nobel化學(xué)獎的科學(xué)家。)
1963年,Merrifield提出了固相多肽合成方法(SPPS),這個在多肽化學(xué)上具有里程碑意義的合成方法。這方法一出來,就由于其合成方便、迅速,現(xiàn)已成為多肽合成的常用方法,而且也帶來有機(jī)合成上的一次革命,并成為一支新學(xué)科—固相有機(jī)合成(SPOS)。(Merrifield也因此獲得了1984年的Nobel化學(xué)獎。)
也正是Merrifield的反復(fù)篩選,摒棄了芐氧羰基(Z)在固相上的使用。開始將叔丁氧羰基(Boc)用于保護(hù)α-氨基并在固相多肽合成上使用,其可以在酸性條件下定量的脫除,反應(yīng)也灰常迅速,在30min就可以反應(yīng)完全。由于叔丁氧羰基(Boc)方法中,氨基酸側(cè)鏈保護(hù)集團(tuán)大多基于芐基(Bzl),因此也稱為Boc-Bzl策略。
同時,Merrifield在20世紀(jì)60年代末發(fā)明了di一臺全自動多肽合成儀,并合成生物蛋白酶,核糖核酸酶(124個氨基酸)。隨后的多肽化學(xué)研究主要集中于固相合成樹脂,多肽縮合試劑,氨基酸保護(hù)基的研究。
1974年,LouCarpino剛開始將9-芴甲氧羰基(Fmoc)用以維護(hù)α-氨基,其在偏堿標(biāo)準(zhǔn)下可以快速脫除,10min就可以反應(yīng)徹底。因為其反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)溫和,快速得到廣泛應(yīng)用,到了二十世紀(jì)八十年代替代了叔丁氧羰基(Boc),變成了固相多肽生成中的常用生成方式。該方式中氨基酸的主鏈大多根據(jù)叔丁基(tBu),因而也變成Fmoc-tBu對策。
另外,在多肽合成樹脂,縮合試劑及其氨基酸維護(hù),包括生成環(huán)肽的氨基酸正交和維護(hù)上也獲得了豐碩的成效。
進(jìn)到二十一世紀(jì),隨著蛋白組學(xué)的科學(xué)研究深入,對多肽生成的要求越來越高。合成肽序越來越長,并且早已不局限于氨基酸的偶聯(lián),許多 早已集中在多肽標(biāo)記和修飾方式及其蛋白構(gòu)造與作用模擬多肽的生成或蛋白生成,固拓生物的技術(shù)團(tuán)隊也在幫助有關(guān)團(tuán)隊開展技術(shù)研究。這就對多肽生成技術(shù)提出了高些的要求。
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