隨著多款新冠候選疫苗的開發(fā)進(jìn)入3期臨床階段，候選疫苗的安全性也成為大眾關(guān)注的話題。不少文章都提到，抗體依賴性增強(qiáng)（ADE）效應(yīng)可能成為新冠疫苗的潛在隱患。近日，一名二次感染新冠病毒的患者在第二次感染時(shí)癥狀比首次感染更為嚴(yán)重，也讓人猜測(cè)這會(huì)不會(huì)是ADE的作用。

開發(fā)疫苗的研究人員對(duì)ADE效應(yīng)也早已有所關(guān)注，并且將它作為考量疫苗安全性的一個(gè)重要指標(biāo)。近日，美國(guó)加速COVID-19治療干預(yù)和疫苗（ACTIV）工作組的成員在《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine上發(fā)表深度綜述，對(duì)以往病毒感染和疫苗開發(fā)中免疫相關(guān)性增強(qiáng)疾病案例進(jìn)行了回顧，并且探討了目前新冠疫苗的安全性前景。

免疫相關(guān)性增強(qiáng)疾病的機(jī)理

在這篇文章中，作者對(duì)免疫相關(guān)性增強(qiáng)疾病的定義為患者由于對(duì)特定病原體攜帶的已有免疫反應(yīng)而導(dǎo)致疾病更為嚴(yán)重。它包括抗體依賴性增強(qiáng)（ADE）效應(yīng)，這是由病原體特異性抗體介導(dǎo)的疾病癥狀增強(qiáng)。例如，當(dāng)?shù)歉餆岵《靖腥緯r(shí)，人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的特異性抗體能夠通過與病毒上的抗原相結(jié)合，介導(dǎo)病毒被巨噬細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞吞噬和降解，從而起到保護(hù)作用。然而，如果患者被另一種血清型的登革熱病毒感染， 人體中原先存在的中和抗體不但可能無法有效產(chǎn)生中和作用，而且它的Fc端通過與細(xì)胞上的Fcγ受體相結(jié)合，可以幫助病毒進(jìn)入表達(dá)Fcγ受體的細(xì)胞。病毒的免疫逃逸機(jī)制能夠讓病毒在這些細(xì)胞中繼續(xù)復(fù)制并產(chǎn)生新的病毒。

以登革熱病毒感染為例的ADE圖示

除了抗體介導(dǎo)病原體在更多細(xì)胞中繁殖以外，對(duì)病原體的免疫反應(yīng)還可能通過其它途徑導(dǎo)致增強(qiáng)疾病。研究人員給出的另一個(gè)例子是上世紀(jì)60年代使用福爾馬林滅活的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。研究發(fā)現(xiàn)，兩名兒童在接種福爾馬林滅活的RSV疫苗后，出現(xiàn)致命的RSV感染，他們的癥狀與補(bǔ)體通路激活相關(guān)。患者出現(xiàn)免疫復(fù)合體的形成并且在肺部積累，同時(shí)肺部出現(xiàn)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。這些癥狀都與偏向Th2的CD4陽性T細(xì)胞反應(yīng)一致。

Th2傾向性CD4陽性T細(xì)胞反應(yīng)介導(dǎo)的疫苗相關(guān)性增強(qiáng)疾病

對(duì)這一RSV疫苗的進(jìn)一步研究表明，福爾馬林滅活的過程會(huì)改變RSV病毒上激發(fā)抗體免疫反應(yīng)的特異性蛋白的構(gòu)象，從而導(dǎo)致疫苗激發(fā)的抗體的中和能力下降。與登革熱病毒感染中發(fā)生的ADE情況相似，中和能力不強(qiáng)的抗體反而有可能增加疾病的嚴(yán)重程度。

不過研究人員同時(shí)指出，并不是在所有病毒感染或疫苗使用中都觀察到增強(qiáng)疾病現(xiàn)象。例如，流感病毒具有相當(dāng)大的多樣性，而且世界上的大部分人都具有對(duì)流感病毒的部分免疫力。然而多年的流行病學(xué)研究顯示，雖然大多數(shù)人體內(nèi)都存在中和能力有限的流感病毒抗體，但是它們很少會(huì)產(chǎn)生疾病增強(qiáng)效應(yīng)。

而且，滅活流感疫苗雖然針對(duì)的抗原與流感季節(jié)時(shí)病毒攜帶的抗原不完全相同，這些疫苗并沒有顯著提高疾病增強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，滅活型脊髓灰質(zhì)炎疫苗激發(fā)的中和抗體雖然對(duì)有些血清型的病毒中和能力不強(qiáng)，但是也沒有發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)疾病的報(bào)告。因此，通過滅活病毒開發(fā)的疫苗并沒有激發(fā)有害免疫反應(yīng)的天然傾向。

在疫苗開發(fā)中，對(duì)免疫介導(dǎo)的增強(qiáng)疾病應(yīng)該做出哪些考量？

研究人員表示，對(duì)以往研究的回顧顯示，在臨床前研究中雖然能夠觀察到疾病增強(qiáng)現(xiàn)象以及免疫病理學(xué)特征，但是尚未發(fā)現(xiàn)與增強(qiáng)疾病相關(guān)的一致性機(jī)理或免疫生物標(biāo)志物。重要的是，沒有證據(jù)表明，在體外或動(dòng)物模型中冠狀病毒感染的研究結(jié)果能夠可靠地預(yù)測(cè)在人類中的結(jié)果。因此，包含足夠人數(shù)的3期臨床試驗(yàn)仍然是檢驗(yàn)疫苗是否會(huì)產(chǎn)生疾病增強(qiáng)效應(yīng)的最佳方法。

在3期臨床試驗(yàn)中能否發(fā)現(xiàn)與疫苗相關(guān)的疾病增強(qiáng)效應(yīng)取決于三個(gè)因素：疾病增強(qiáng)效應(yīng)出現(xiàn)的頻率；疾病增強(qiáng)效應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間段；以及我們能否將疾病增強(qiáng)效應(yīng)與嚴(yán)重程度相似的自然感染區(qū)分開來。由于目前缺乏可靠的生物標(biāo)志物，而且COVID-19的癥狀表現(xiàn)非常復(fù)雜，這為將兩者區(qū)分開來增加了難度。不過，如果嚴(yán)重疾病出現(xiàn)的頻率在特定年齡段高于預(yù)期，這可能是增強(qiáng)疾病的潛在信號(hào)。

目前正在進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)將這些因素考慮在內(nèi)，對(duì)3期臨床試驗(yàn)的參與者將進(jìn)行為期1年的安全性研究隨訪。日前FDA公布的關(guān)于新冠疫苗緊急使用授權(quán)（EUA）申請(qǐng)的指南中，對(duì)候選疫苗的安全性指標(biāo)也有明確的表述。

誠(chéng)然，理論上存在新冠疫苗接種者再次感染新冠病毒時(shí)出現(xiàn)增強(qiáng)疾病的頻率過低，或者出現(xiàn)的時(shí)間段在臨床試驗(yàn)周期之外，導(dǎo)致無法在臨床試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)的情況。這需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定嚴(yán)格的批準(zhǔn)后監(jiān)控程序，在批準(zhǔn)在研新冠疫苗之后監(jiān)控出現(xiàn)的不良事件。研究人員同時(shí)指出，由于世界上有相當(dāng)多的在研新冠候選疫苗研發(fā)項(xiàng)目，它們將產(chǎn)生非常龐大的與不同疫苗和安慰劑組相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。這提供了一個(gè)機(jī)會(huì)，讓研究人員可以對(duì)多個(gè)不同的臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析（meta-analyses），從而發(fā)現(xiàn)更為罕見的與疫苗相關(guān)的增強(qiáng)疾病。

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