在第79屆美國糖尿病協(xié)會科學(xué)大會上，美國制藥巨頭禮來(EliLilly)最近發(fā)布了多項(xiàng)臨床研究的結(jié)果，其中包括實(shí)驗(yàn)性雙效GIP和GLP-1受體激動劑(RA)(tirzepatide)，這增強(qiáng)了該藥物降低2型糖尿病患者血糖(A1C)和體重的潛力。早先的發(fā)現(xiàn)也支持tirzepatide對其它新陳代謝疾病的治療可能有益。

在ADA會議上發(fā)表的研究結(jié)果如下：(1)β細(xì)胞功能標(biāo)記物(胰腺細(xì)胞產(chǎn)生、儲存和釋放胰島素的方式)和胰島素敏感性(機(jī)體細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)方式)的改進(jìn)有助于解釋功效；(2)療效和耐受性在初始劑量較低且隨后劑量上升幅度較小時有所改善；(3)僅治療8周后，2型糖尿病患者A1C和體重即明顯下降；(4)2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝炎(NASH，肝臟炎癥和肝脂肪所致細(xì)胞損傷)標(biāo)記物的改善。

“這些新的tirzepatide數(shù)據(jù)是基于在2型糖尿病患者中觀察到的陽性結(jié)果，”美國國立研究所醫(yī)學(xué)主任兼首席研究員JuanP.Frias說。這一結(jié)果進(jìn)一步證明，tirzepatide可能會降低2型糖尿病患者的血糖和體重，并具有治療其它代謝病的臨床意義。

tirzepatide顯示標(biāo)記物改善，這有助于解釋療效。

對IIb期結(jié)果的子分析表明，tirzepatide改善了2型糖尿病患者β細(xì)胞功能和胰島素敏感性指標(biāo)。在GLP-1RA類藥物中觀察到的胰島素敏感性標(biāo)志改善，主要原因是體重下降；因此，研究人員對這些標(biāo)志進(jìn)行了進(jìn)一步分析，以更好地了解GIP在tirzepatide中的作用是否有助于形成獨(dú)特的特征。不像GLP-1RA類藥物，tirzepatide的改善(10mg和15mg)只部分歸因于體重減輕(分別為28%和22%)，這表明GIP對胰島素敏感性的獨(dú)立作用可能有助于在26周IIb期的研究中實(shí)現(xiàn)強(qiáng)有力的臨床血糖控制。

tirzepatide在血糖控制和減肥方面均有明顯的積極作用，并隨劑量增加而提高耐受性。

從一個12周的II期研究中獲得的數(shù)據(jù)表明，tirzepatide劑量增加可降低胃腸副作用，同時維持IIb期研究的療效。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)治療中斷率下降。為確定第三階段計(jì)劃所用的最佳劑量，研究者評估了3個tirzepatide劑量增加方案，以確定對GI綜合副作用(惡心、嘔吐和腹瀉)和效果的影響。效果如下：

tirzepatide療法與IIb期研究一致，可顯著降低A1C(高達(dá)2.0%)和減輕體重(5.7kg)。

胃腸不良反應(yīng)輕微到中等程度，總體低于IIb期。由于不良事件，tirzepatide的治療中斷率低于5%，與安慰劑相比，而且總體低于IIb期研究。

此項(xiàng)研究和其他tirzepatide研究中所獲得的數(shù)據(jù)以及模型已經(jīng)證明，較低的初始劑量和較小的增量劑量遞增能夠增強(qiáng)耐受性，這為在2018年下半年啟動的第三階段臨床計(jì)劃(SURPASS)的選定給藥方案提供了依據(jù)。

在日本對2型糖尿病患者進(jìn)行的8周的另一項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明，tirzepatide能顯著降低A1C(高達(dá)2.05%)和體重(5.1公斤)。該研究還支持了IIb期觀察到的A1C和體重的顯著下降，表明tirzepatide可能對2型糖尿病患者進(jìn)行有效的治療，并在不同人群中保持一致。

第三，tirzepatide對NASH可能有一定的療效。

鑒于NASH與2型糖尿病的相關(guān)性，研究者分析了tirzepatide在NASH相關(guān)指標(biāo)上的作用。通過分析2型糖尿病患者的IIb期研究，研究者發(fā)現(xiàn)使用tirzepatide療法可以改善與NASH相關(guān)的標(biāo)記。我們將于今年晚些時候啟動IIb期研究，以探討tirzepatide治療NASH的潛力。

BradWoodward博士，Incretins全球開發(fā)總監(jiān)表示：“我們對tirzepatide在2型糖尿病和其他疾病(肥胖和NASH)治療方面具有重大作用的潛力感到興奮。在早期和中期試驗(yàn)中，tirzepatide的結(jié)果為我們廣泛的III期項(xiàng)目鋪平了道路，加強(qiáng)了我們對在不同人群中對它的進(jìn)一步探索的承諾，并支持它解決無法滿足的治療需要的潛力。

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